蔡維原

     拜基因分析技術與數位運算的進展，讓生醫研發人員能精確找出疾病與基因之前的關係，據統計目前已知有4,500個蛋白質與疾病的形成有關，不過因小分子藥物需作用於標靶蛋白質的活性區域（Active site），而大分子藥物僅可對細胞外部的蛋白質產生作用，而絕大部分的蛋白質因位於細胞內或活性區域結構不利與藥物結合，因而被歸類於無法成藥（Undruggable）。

     根據統計，美國食品暨藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）所核准的藥物中，僅能針對其中約750基因所轉譯出的蛋白質進行標靶治療，顯見絕大部分疾病相關蛋白質仍屬於無法成藥。為解決大部分致病蛋白無法成藥的問題，許多不同藥物平台因應而生，其中包含將目標蛋白質分解之蛋白降解靶向嵌合體技術平台Proteolysis- Targeting Chimera（PROTAC）。

PROTAC技術平台介紹

     與傳統小分子藥物作用機制不同，PROTAC僅需與目標蛋白結合即可產生療效，因此被視為新一代的小分子標靶藥物平台。PROTAC的概念起源於在1970年代被發現的Ubiquitin–proteasome system（泛素-蛋白酶體系統），當細胞要去除過多、受損、摺疊錯誤或突變的蛋白質時，會將泛素連接到這些蛋白質上進行標記，被泛素標記的蛋白質會被送至蛋白酶體系統進行分解。

   2001年Raymond Deshaies與Craig Crews兩位教授的團隊首次提出利用泛素-蛋白酶體系統，以此設計可分解蛋白質的小分子藥物，提出PROTAC藥物之概念。

   從結構上來看，PROTAC包含三個區域，分別為目標蛋白結合區（Target binding moiety, TBM）、連接子（Linker）與E3連接酶配體（E3 ligase binding moiety, EBM）（圖1），其中TBM負責與目標蛋白結合，EBM則是負責與細胞內的E3連接酶（E3 ligase）結合，連接子則是負責連接TBM與EBM。當PROTAC以TBM與目標蛋白結合且EBM與E3連接酶結合後，將泛素（Ubiquitin）連接到目標蛋白的離胺酸（Lysine）上，以此驅動細胞內的泛素-蛋白酶體系統，以此水解目標蛋白。

       因此PROTAC不需要與目標蛋白的活性區域結合，即可藉由將目標蛋白分解達到治療效果，且做用完之PROTAC分子可持續作用，持續分解下一個目標蛋白（圖2），PROTAC以此克服小分子藥物需作用於活性區的發展瓶頸，且理論上PROTAC藥物可達到低劑量使用並具長效性。(完整文章請至檔案下載專區的產業透析報告，登錄會員後下載)